病毒免疫逃逸机制--诱导免疫细胞凋亡、衰老和耗竭

前言

 

病毒选择宿主的初衷是为了寄生，复制自己，所以它会进化以逃逸人体免疫系统，达到长久寄生以及在人际间传播的目的。
 

 

COVID-19病人临床资料，ICU重症病人，淋巴细胞计数远低于Non-ICU病人，提示病毒可能通过某些机制引起了淋巴细胞的减少。
 

 

恒瑞等启动了免疫检查点抑制剂新冠肺炎的临床。众所周知免疫检查点参与T细胞耗竭。

 

基于此，想谈谈免疫细胞凋亡，衰老，耗竭在病毒感染逃逸中的作用。

对于新冠肺炎病毒，现在并无明确定论的研究，不做讨论，避免产生误导。

以HCV为例来写本文。

 

HCV感染与诱导免疫细胞及肝细胞凋亡

HCV于1989年首次被确定为丙型肝炎感染的病原体，是一种属于Flaviviridae病毒科Hepacivirus属的RNA病毒。

越来越多的证据表明，病毒倾向于利用宿主细胞机制诱导组织或免疫细胞凋亡，作为延缓病毒特异性免疫反应，最终导致持续感染的一种途径。

一般来说，病毒利用死亡受体和非受体信号通路。

在受感染个体的细胞表面诱导促凋亡受体或其配体，作为诱导细胞死亡的手段，并最终持久化感染。在慢性HCV感染过程中，肝细胞通过上调死亡诱导配体CD95/FAS、TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），诱导细胞凋亡。

另一项研究认为，某些HCV结构蛋白可以作为免疫调节剂，在肝细胞上上调FASL，使激活的外周T细胞通过caspase3激活发生凋亡，最终抑制抗病毒反应，以协助病毒的持久性感染。

HCV特异性CD8T细胞的丢失，可能会延缓HCV感染细胞的消除和病毒中和。


同时，HCV也通过非受体介导的线粒体凋亡途径。即caspase3的激活、活化caspase3的核易位、ROS的分泌和线粒体细胞色素c的释放。


免疫衰老(Immunosenescence)

在正常的人类衰老过程中，宿主免疫系统在对外来抗原的细胞反应方面的功能变得很差，导致幼稚的T细胞替换不良，并通过一系列称为免疫衰老的事件增加衰老表型T细胞的扩张。在正常衰老过程中，T细胞变得越来越容易受到免疫衰老的影响，从而导致功能幼稚T细胞库频率低下，幼稚T细胞向终末分化T细胞分化率增加，端粒缩短，CD4/CD8比值下降，缺乏CD28共刺激分子的记忆T细胞数量增加，导致感染、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病和癌症易感率增加。

已经证明某些慢性病毒感染，特别是HIV和HBV，通过一个被称为复制性衰老的过程，在免疫损伤方面起着明确的作用。机制是由于T细胞持续暴露于病毒蛋白导致慢性免疫激活（CIA），复制衰老的T细胞通常表现为共刺激分子（CD28和CD27）以及T细胞存活分子（CD127）表达水平较低。这些细胞一起也增加了CD57的表达，CD57是复制衰老的生物标记物，以及CD38和HLA-DR等慢性激活标记物的过度表达。

 

HIV研究显示，CD28+，CD27- CD4细胞亚群的出现是免疫衰老开始的标志。
慢性HCV感染的患者中也观察到了类似的现象，在这些患者中，出现了更高比例的效应衰老CD8+CD57+T细胞，这在肝硬化中似乎也明显更高。


免疫耗竭(Immune Exhaustion)

在病毒感染过程中，抗原提呈细胞（APC），如树突状细胞，将病毒衍生的肽抗原呈递给幼稚的CD4T细胞，进而产生IL-2、IFN-γ和TNF-α激活。这有助于短命的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）分化为记忆细胞和效应细胞CD8T细胞，最终通过分泌穿孔素和颗粒酶杀死病毒感染的细胞。

然而，有一种完全相反的现象称为T细胞衰竭，即在一些病毒感染的患者中，T细胞亚群的功能将受到损害，同时导致慢性炎症状态以及重复刺激T细胞。

CD8和CD4T细胞衰竭的另一个重要标志是抑制分子/阴性免疫检查点的上调，在感染腺病毒、HIV、HBV和HCV时，这些检查点与APCs上表达的同源配体结合。

 

耗竭的T细胞表达一组共抑制分子（PD-1、TIM-3、CTLA-4、LAG-3、2B4、BTLA），除了转录抑制因子、BLIMP-1和Foxp3外，还显示出包括抗炎和促炎细胞因子（IL-2、TNF-α、IL-10和TGF-β）的独特模式。

研究表明，在急性感染时，PD-1在HCV特异性T细胞上的表达相对较高，并且很大一部分细胞在HCV感染的慢性阶段表达PD-1，尽管这与HCV疾病的临床结果无关。在另一项研究中，研究人员证明，肝硬化患者脾脏中的T细胞表达更高水平的PD-1和TIM-3，主要在效应记忆亚群体中表达。

PD-1可能在CD8T细胞功能障碍中起作用，导致病毒持久性感染。另一项关于慢性HCV感染中T细胞衰竭的研究表明，T细胞在急性感染后立即发生快速衰竭，连续丧失IL-2的产生、增殖和IFN-γ产生，并增加TIM-3、PD-1和CTLA-4的表达，并在此后持续较长时间。


MAIT（粘膜相关恒定细胞）的丢失是否有助于HCV的持久感染?

具有抗菌特性的特殊的、先天样的T细胞，称为粘膜相关恒定的T（MAIT）细胞，是人类进化保守的T细胞亚群，在系统循环中处于丰富的水平，占健康成人总t细胞库的1-8%。肺和肝组织中也可见MAIT细胞（约占肝脏T细胞的50%）

MAIT细胞与不变自然杀伤T细胞（INKT）具有表型相似性，表达高水平的IL-12Rβ2、IL-18Rα和CD161与半不变Vα7.2段。

这些细胞很容易被IL-12和IL-18以及一些外来抗原（微生物衍生的维生素b代谢物）刺激，它们是由单体MHC-I类相关蛋白（MR1），在共刺激分子CD80或CD86的帮助下呈现的，尽管MAIT细胞不是细胞介导的免疫反应的一部分。

激活后，MAIT细胞往往分泌广泛的细胞因子（IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ、TNF-α、IL-17和IL-22）或释放穿孔素以及颗粒酶，可杀死微生物感染的细胞。

最近的研究表明，虽然MAIT细胞对病毒感染起着关键作用，但它们不能直接识别病毒感染的细胞。然而，从感染细胞中释放出的几种先天细胞因子（IL-18、IL-12、IL-15和IFN-）对MAIT细胞有刺激作用，研究人员已经表明，MAIT细胞在慢性HCV感染过程中严重减少，并出现耗竭和衰老表型。慢性HCV患者的MAIT细胞除了PD-1、CD38和HLA-DR外，还表达高水平的CD57。

推测，在慢性HCV感染过程中，由于细胞的反复激活而导致外周MAIT细胞衰竭和衰老，可能导致先天防御属性减弱，从而导致病毒的持久性和HCV疾病的进展。


自然界很多规律或有相通之处。
 

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