DS在药物设计领域的解决方案——基于阻碍FL-FLT3相互作用的抑制剂筛选

通过Discovery Studio软件和Pipeline Pilot软件虚拟筛选出针对FMS样酪氨酸激酶3受体（FLT3）的抑制剂小分子，该小分子结构新颖，并具有较强的抑制效果，其IC50为18 μM。
 

外周神经性疼痛（PNP）是一种比较难治疗的慢性疾病。背脊髓相关背根神经节中存在的体感神经元致敏性是一个关键的生理病理过程。研究发现，造血细胞在神经损伤位置可产生细胞因子FL，即FMS样酪氨酸激酶3受体（FLT3）的配体。通过坐骨神经内注射FL激活FLT3，产生疼痛的超敏感性，进而激活了外周神经性疼痛相关的基因表达，产生短期或长期的敏感神经元的敏感性。本研究通过一系列实验，基于不同的老鼠模型发现背神经节中的FLT3对于外周神经性疼痛的产生和持续起关键作用。同时发现阻碍FL-FLT3之间相互作用的抑制剂可以减缓外周神经性疼痛，该方法有望成为治疗外周神经性疼痛的一种新疗法。

为了寻求该类抑制剂，文章作者对商业可获得的类药化合物库共290万个化合物，使用Pipeline Pilot按照氢键受体大于等于1，氢键供体大于等于4，可旋转键数目小于等于10，芳香环数目大于等于1，极性表面积小于等于90Å，预测的水溶性大于等于50μM等规则进行了第一轮筛选，并通过结构预处理，得到343,847个具有三维结构的异构体构象。然后使用Discovery Studio中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation工具产生基于FL-FLT3晶体复合物结构的药效团模型，并利用DS_Screen Library模块对之前343,847个化合物进行了第二轮筛选。以Fitvalue值在3以上为标准，得到285个结构不同的化合物，最后进行聚类分析和相互作用观察，得到28个化合物，经购买和活性测试发现化合物BDT001是一种全新的FLT3抑制剂，其IC50为18 μM。