浅析 γδ T 细胞——T细胞中的“特种部队”

     Hello, 小伙伴们大家下午好啊~又到了一周一度涨知识时间了哈~

    要说目前最火热的细胞疗法，都知道非CAR-T莫属，而这个T，指的是αβ T细胞，那么问题来了，另一类T细胞-γδ T作何用处呢？今天呢，咱们就来好好扒一扒这类不太热门的T细胞。

 

 γδ T细胞简介

 

  T细胞根据TCR不同而分为αβ T细胞（如CD4、CD8等）和γδ T细胞两大类。人外周血淋巴细胞以αβ T细胞为主，γδ T细胞一般只占1%-5%.

   虽说其数量少得可怜，但实力可不容小觑，仅凭一己之力，便几乎可以调动整个免疫系统，实可谓T细胞中的“特种部队”^[1]。怎么做到的呢？主要有2个办法：

 

方式一：亲身上阵，简单粗暴

  γδ T细胞可以通过其细胞表面的NK细胞受体，ADCC效应及其分泌的细胞因子（IFN-γ，TNF-α）等方式直接杀伤肿瘤细胞（Fig.1）；

 

方式2：呼朋唤友，一哄而上

   除了直接上阵杀敌外，γδ T细胞还可以通过各种力所能及的方式激活B/DC/αβ T/NK细胞（如：充当抗原提呈细胞激活αβ T 细胞，或由4-1BB共刺激途径诱导NK 介导的抗肿瘤细胞毒性等），进而实现对肿瘤的间接杀伤。

 

Fig 1. Antitumour γδ T cell functions and their regulation^【2】

 

 

   既然有如此高效的杀伤功能，是否可以将其进行体外扩增改善其数量劣势，再回输体内进行临床肿瘤治疗呢？

  小编觉得，当然可以.........尝试一下。好吧，还是先来看看科学家们怎么夸的^[3]：

1）γδT细胞浸润肿瘤相对于其他免疫细胞浸润肿瘤的患者，预后最好。并且，与常规的癌症疗法（如化疗、放疗）不同，迄今为止，尚没有与γδT细胞疗法相关的严重的不良反应;

2） 对于血液瘤和实体瘤都有良好的治疗效果 ；

3）通过感应癌细胞特异性表达的应激信号，γδ TCR可以将癌细胞与健康细胞区分开。就是说，它对于健康细胞完全安全；

4）无需基因改造即有强大的杀伤能力 ；

5）更重要的一点是：γδ TCR天生不受MHC(组织相容性复合物)限制，这意味着如果供体的γδ T细胞转移到患者身上（同种异体细胞疗法），γδ T细胞不会将患者的身体识别为外来物，因此不会引起GvHD(移植物抗宿主病)

..........

 

  千里马终有伯乐来识。这不，今年4月，γδ T细胞疗法的领导者-TC BioPharm(TCB)，宣布已启动OmnImmune®的I期临床研究(NCT03790072)，这是一种同种异体细胞疗法，由活化和扩增的γδ T细胞组成，适应症为急性髓性白血病^[4]。而截止目前，已有十几种γδ T相关细胞疗法进入临床实验^[5]。

   当然，为了使其战斗力更强，靶向性更高，γδ CAR-T细胞疗法应运而生。

  TCB早在几年前就已布局 ImmuniCAR的开发。通过对CAR结构进行合理设计，使其仅在γδ TCR同时激活时才提供激活信号。也就是说，即使当目标抗原在正常细胞表达，γδ CAR-T细胞也不会被激活，进一步保证了该疗法的安全性。

 
Fig 2. Co-stim CAR-T ^[3]

 

 

  但是，虽说γδ T细胞很强势，可有时也耐不住肿瘤狡诈的小伎俩。

   在肿瘤微环境中，聚集了大量的抑制性免疫细胞群，包括髓系来源抑制细胞(MDSC)等，这些细胞产生的免疫抑制细胞因子可诱导γδ T细胞极化进而分泌直接促进肿瘤生长的IL-17；而且，通过表达PDL1配体，IL-4细胞因子等方式，αβ T细胞的活化被抑制.....

 

Fig 3. Pro-tumour γδ T cell functions and their regulation^[2].

 

    因此，如何使其更好地应用于临床治疗，这些问题必须纳入考虑范围，而且，数量那么少，怎么分离也是很令人头疼。

   怎么说，路阻且长，期待科学家们的研究成果吧，希望终有一天γδ T细胞可以真正为广大患者带来福音~

参考资料：

1.TAN Si-Yi, XIANG Zheng, XU Yan, WU Yang-Zhe, YIN Zhi-Nan. Recent progress on human γδ T cells based tumor immunotherapy. Chinese Bulletin of Life Sciences, 2017, 29(9): 855-863. DOI: 10.13376/j.cbls/2017115.

2. Nat Rev Cancer. 2019 Jul;19(7):392-404. doi: 10.1038/s41568-019-0153-5

3. http://www.tcbiopharm.com

4. https://www.technologynetworks.com/cancer-research/product-news/tc-biopharm-initiates-phase-i-trial-of-allogeneic-gamma-delta-t-cell-therapy-in-acute-myeloid-318725

5. https://clinicaltrials.gov/