皮肤炎症和瘙痒感知中的关键受体PAR2结构功能及其相关实验的介绍
蛋白酶活化受体（protease-activated receptors, PARs）属于G蛋白偶联受体, 包含PAR1、PAR2、PAR3和PAR4。其中，PAR2主要分布在皮肤、呼吸道和胰腺等多个组织和细胞中，具有广泛的生物学功能，参与了多种疾病的发生和发展。比如，PAR2在皮肤炎症中起着重要作用，它可以促进Th2的炎症反应，延缓皮肤屏障的修复，影响角质形成细胞的分化。同时，PAR2还参与皮肤的瘙痒和疼痛感觉的传递。越来越多的研究发现，PAR2在一些常见的炎症性皮肤病中，如痤疮、酒糟鼻、银屑病和特应性皮炎等，扮演着重要角色。因此，研究如何调节PAR2的活性，能够帮助我们更好地理解这些疾病的发生机制，并为开发新的治疗药物提供线索。
PAR2受体结构与功能
PAR2是由397个氨基酸构成的，它的结构可以分为三个部分（如下图）：位于细胞外的部分（包括N端和细胞外环）、穿过细胞膜的部分（有七个螺旋状的跨膜结构），以及位于细胞内的部分（包括细胞内环和C端）。PAR2存在于多种类型的细胞中，比如平滑肌细胞、上皮细胞和内皮细胞等。
PAR2 介导的信号通路如下图所示。PAR2 被几种丝氨酸蛋白酶激活，并通过不同的Gα蛋白（如Gαi、Gα12/13、Gαq）以及β-arrestins传递信号。具体来说，Gαi抑制cAMP，Gαs则激活cAMP；Gα12/13激活RhoA；PLC-β激活IP3或DAG，导致钙离子释放和PKC激活；β-arrestin则激活ERK1/2通路。这些信号变化可引起细胞肥大、内皮功能障碍、细胞迁移和免疫反应等生理效应。
PAR2 参与炎症性皮肤病的病理生理机制如下图。一些环境因素和基因突变会损害皮肤屏障，使得外界物质和丝氨酸蛋白酶能够进入皮肤，进而激活PAR2。被激活的PAR2会加剧皮肤屏障的损伤，引发炎症和免疫反应，并通过TRPV通道促进瘙痒感。这些过程与特应性皮炎、银屑病、酒渣鼻和系统性硬化症等皮肤病密切相关。
相关药物研发
PAR2在人体内各组织和细胞中广泛分布, 在某些病理状态下表达显著上调或下降, 是某些疾病发病机制的一个重要调节因子, 可能放大炎症反应和感染或物理损伤中的其他信号反应。
因此，开发有效的、有选择性的PAR2激动剂或拮抗剂，不仅有助于深入研究PAR2在炎症、呼吸系统疾病、新陈代谢以及心血管疾病等中的作用和机制，还可以评估PAR2作为治疗靶点的潜力。下表为目前研发的PAR2激动剂与拮抗剂。
在与PAR2相关的疾病中，瘙痒是常见的症状，尤其在炎症性皮肤病、全身性疾病和神经病变患者中尤为明显，它主要通过两种神经通路传递：组胺通路（引起急性瘙痒）和非组胺通路（引起慢性瘙痒）。SymCalmin®PLUS是PAR-2受体拮抗剂，也是NK1受体阻滞剂，能够双通路切断瘙痒。
止痒双通路：（见下图）
1.抑制肥大细胞与真皮层神经末梢的交互，抑制组胺的释放
在皮肤中，肥大细胞与神经末梢相互作用，参与免疫反应和瘙痒炎症作用。SymCalmin®PLUS作为NK1受体拮抗剂，能阻止神经末梢释放的P物质与肥大细胞上的NK-1受体结合，从而减少组胺释放，打破瘙痒的恶性循环。
2.抑制角质形成细胞与表皮层神经末梢的交互，抑制PAR-2受体诱发的痒感SymCalmin®PLUS能够抑制角质形成细胞释放胰蛋白酶，抑制PAR-2受体引发的瘙痒感。
PAR2受体结构与功能
PAR2是由397个氨基酸构成的，它的结构可以分为三个部分（如下图）：位于细胞外的部分（包括N端和细胞外环）、穿过细胞膜的部分（有七个螺旋状的跨膜结构），以及位于细胞内的部分（包括细胞内环和C端）。PAR2存在于多种类型的细胞中，比如平滑肌细胞、上皮细胞和内皮细胞等。
相关药物研发
PAR2在人体内各组织和细胞中广泛分布, 在某些病理状态下表达显著上调或下降, 是某些疾病发病机制的一个重要调节因子, 可能放大炎症反应和感染或物理损伤中的其他信号反应。
因此，开发有效的、有选择性的PAR2激动剂或拮抗剂，不仅有助于深入研究PAR2在炎症、呼吸系统疾病、新陈代谢以及心血管疾病等中的作用和机制，还可以评估PAR2作为治疗靶点的潜力。下表为目前研发的PAR2激动剂与拮抗剂。
在与PAR2相关的疾病中，瘙痒是常见的症状，尤其在炎症性皮肤病、全身性疾病和神经病变患者中尤为明显，它主要通过两种神经通路传递：组胺通路（引起急性瘙痒）和非组胺通路（引起慢性瘙痒）。SymCalmin®PLUS是PAR-2受体拮抗剂，也是NK1受体阻滞剂，能够双通路切断瘙痒。
止痒双通路：（见下图）
1.抑制肥大细胞与真皮层神经末梢的交互，抑制组胺的释放
在皮肤中，肥大细胞与神经末梢相互作用，参与免疫反应和瘙痒炎症作用。SymCalmin®PLUS作为NK1受体拮抗剂，能阻止神经末梢释放的P物质与肥大细胞上的NK-1受体结合，从而减少组胺释放，打破瘙痒的恶性循环。
2.抑制角质形成细胞与表皮层神经末梢的交互，抑制PAR-2受体诱发的痒感SymCalmin®PLUS能够抑制角质形成细胞释放胰蛋白酶，抑制PAR-2受体引发的瘙痒感。
格宁生物相关实验
PAR2：IP-1检测
组胺受体（H1~H4）：IP-1/钙流/cAMP检测
参考文献
- Fan M, Fan X, Lai Y, Chen J, Peng Y, Peng Y, Xiang L, Ma Y. Protease-Activated Receptor 2 in inflammatory skin disease: current evidence and future perspectives. Front Immunol. 2024 Sep 5;15:1448952. doi: 10.3389/fimmu.2024.1448952. PMID: 39301020; PMCID: PMC11410643.
- Stefansson K, Brattsand M, Roosterman D, Kempkes C, Bocheva G, Steinhoff M, Egelrud T. Activation of proteinase-activated receptor-2 by human kallikrein-related peptidases. J Invest Dermatol. 2008 Jan;128(1):18-25. doi: 10.1038/sj.jid.5700965. Epub 2007 Jul 12. PMID: 17625593.
- LI Chao, HU Jin-hong. Research progress in medicines on protease-activated receptor 2 [J]. Acta Pharm Sin, 2016, 51(3): 362-366.
