神经精神疾病治疗的关键靶点多巴胺受体D1R结构与功能及相关实验介绍
多巴胺（dopamine，DA）是人体一种重要的单胺类神经递质，参与调节中枢神经系统和外周神经系统的多种生理功能，多巴胺通过多巴胺受体（dopamine receptors, DRs）调节多种生理过程，例如奖赏、成瘾、记忆和认知、新陈代谢和激素分泌、控制运动等。DRs属于G蛋白偶联受体，包含D1R至D5R五种类型。多种神经系统疾病与D1R的功能失调有关，包括帕金森（PD）、精神分裂症和药物成瘾等，因此，D1R成为神经精神疾病治疗研究的重要靶点。
D1受体结构与功能
多巴胺是一类重要的儿茶酚胺类神经递质，化学名称为4-(2-乙胺基)-1,2-苯二酚，通过多巴胺受体(DRs)作用于中枢神经系统，对认识、情感、肢体运动起重要调节作用。同时，作为一种神经内分泌激素，多巴胺也可作用于外周组织，主要调节外周血管张力以及心脏和肾脏的功能。
D1受体结构与功能
多巴胺是一类重要的儿茶酚胺类神经递质，化学名称为4-(2-乙胺基)-1,2-苯二酚，通过多巴胺受体(DRs)作用于中枢神经系统，对认识、情感、肢体运动起重要调节作用。同时，作为一种神经内分泌激素，多巴胺也可作用于外周组织，主要调节外周血管张力以及心脏和肾脏的功能。
根据偶联下游G蛋白种类的不同，多巴胺受体（DRs）可以分为D1类受体和D2类受体，它们均由大约400个氨基酸构成，分子量约为50Kd，氨基酸链在细胞外为N末端，在细胞内为C末端，所有亚型都穿透膜7次。D1类受体包括D1R和D5R，D2类受体则包括D2R, D3R和D4R。这两类受体在生理功能上存在显著差异：D1类受体激活后会上调cAMP，而D2类受体激活后则会下调cAMP。（如下图）
D1R通过Gas/olf信号通路激活腺苷酸环化酶，促进cAMP的产生和随后PKA的激活。一旦PKA被激活，它能够通过直接磷酸化细胞质、细胞核和突触膜中的底物来调节神经元功能。此外，PKA还可以通过激活或抑制次级效应器(如DARPP-32、ERK1/2和PP2A)来进一步传递信号。下图为D1R的信号通路，主要是PKA介导的磷酸化依赖性(P)作用。
D1R主要分布在基底神经节、前额叶皮层中等区域，通过激活Gs/Golf和刺激cAMP的产生，调节中枢神经系统的奖赏、运动和认知。同时，它在外周组织中也发挥重要作用，包括抑制炎症反应、维持心血管和肾脏的动态平衡等。D1R参与多种生理和行为功能，与许多精神疾病和功能障碍相关，如帕金森病、精神分裂症、物质使用障碍等。
DRs与其配体结合，通过脑内几条通路起作用：
DRs与其配体结合，通过脑内几条通路起作用：
控制行为（黑质-纹状体通路）：起始于中脑黑质止于纹状体，决定了我们的肢体动作能否协调均衡（例如：帕金森病）。
奖赏系统（中脑-边缘通路）：起始于中脑，投射至位于腹侧纹状体的伏隔核，与行为动机关系密切（例如：药物成瘾性等）。
认知行为（中脑-皮层通路）：黑质附近的腹侧被盖区（VTA），投射到前额叶、扣带回等皮质，参与认知、思维能力的调控，使行为更加理性。
内分泌调节（结节-漏斗通路）：从弓状核、室周核，投射至垂体漏斗核，调控垂体激素的分泌（例如：催乳素等）。
相关药物研发
拟多巴胺药物：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、甲基多巴肼、多巴丝肼片、卡比多巴-左旋多巴控释片等。
多巴胺受体激动剂：麦角胺类（溴隐亭、培高利特、氨基麦角林、卡麦角林、麦角乙脲），非麦角类（吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀）等。
多巴胺受体拮抗剂：多潘立酮、甲氧氯普胺、伊托必利等。
多巴胺：盐酸多巴胺注射液等。
药物作用机制与临床应用疾病如下表所示：
奖赏系统（中脑-边缘通路）：起始于中脑，投射至位于腹侧纹状体的伏隔核，与行为动机关系密切（例如：药物成瘾性等）。
认知行为（中脑-皮层通路）：黑质附近的腹侧被盖区（VTA），投射到前额叶、扣带回等皮质，参与认知、思维能力的调控，使行为更加理性。
内分泌调节（结节-漏斗通路）：从弓状核、室周核，投射至垂体漏斗核，调控垂体激素的分泌（例如：催乳素等）。
相关药物研发
拟多巴胺药物：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、甲基多巴肼、多巴丝肼片、卡比多巴-左旋多巴控释片等。
多巴胺受体激动剂：麦角胺类（溴隐亭、培高利特、氨基麦角林、卡麦角林、麦角乙脲），非麦角类（吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀）等。
多巴胺受体拮抗剂：多潘立酮、甲氧氯普胺、伊托必利等。
多巴胺：盐酸多巴胺注射液等。
药物作用机制与临床应用疾病如下表所示：
格宁生物相关实验
D1R：Gs cAMP检测（Human/Mouse/Rat）
以人源细胞为例，下图为HEK293 D1 Gs细胞系，过度表达D1R，用于检测受体激动剂刺激下引起的细胞内cAMP水平升高。
参考文献
- Jones-Tabah J , Mohammad H , Paulus E G ,et al.The Signaling and Pharmacology of the Dopamine D1 Receptor[J].Frontiers in Cellular Neuroscience, 2022, 15.DOI:10.3389/fncel.2021.806618.
- Xiao Teng et al. Structural insights into G protein activation by D1 dopamine receptor.Sci. Adv.8,eabo4158(2022).DOI:10.1126/sciadv.abo4158
- Klein MO, Battagello DS, Cardoso AR, Hauser DN, Bittencourt JC, Correa RG. Dopamine: Functions, Signaling, and Association with Neurological Diseases. Cell Mol Neurobiol. 2019 Jan;39(1):31-59. doi: 10.1007/s10571-018-0632-3. Epub 2018 Nov 16. PMID: 30446950.
- 张月战.多巴胺的临床应用研究进展[J].疑难病杂志,2013,12(5):401-403
