治疗肥胖与精神疾病的前沿靶点5-HT2C受体结构功能及相关实验介绍
5-HT2C受体属于G蛋白偶联受体（GPCRs）的超家族，它与配体5-HT（5-羟色胺）结合，能够介导大脑和外周的大量生理过程。5-HT2C 受体被认为是治疗肥胖和其他中枢神经系统（CNS）相关疾病，如癫痫、精神分裂症和药物滥用的一个有效药物靶点。因此，开发5-HT2C激动剂作为潜在的抗肥胖和抗精神病药物具有很大的前景。
5-HT2C结构与功能
5-HT（又称血清素）是一种重要的神经递质，主要由色氨酸经过色氨酸羟化酶（TPH）代谢衍生而来（下图）。5-HT广泛分布于中枢神经系统，在控制情绪、记忆增强和稳定睡眠周期等生物学行为中发挥了关键作用。
5-HT2C结构与功能
5-HT（又称血清素）是一种重要的神经递质，主要由色氨酸经过色氨酸羟化酶（TPH）代谢衍生而来（下图）。5-HT广泛分布于中枢神经系统，在控制情绪、记忆增强和稳定睡眠周期等生物学行为中发挥了关键作用。
除了中枢神经系统，5-HT也大量存在于外周神经系统中。越来越多研究表明，外周5-HT在感染、凝血、肿瘤、肝脏再生、自身免疫性疾病等多种生理病理过程中发挥着重要作用。
5-HT通常是与其受体结合发挥生物学功能的，5-HT受体有多个亚型，下图为5-HT与其中一种受体5-HT2C结合形成的信号通路。
5-HT通常是与其受体结合发挥生物学功能的，5-HT受体有多个亚型，下图为5-HT与其中一种受体5-HT2C结合形成的信号通路。
作为G蛋白偶联受体（GPCRs）家族的一份子，5-HT2C主要负责调节人体情绪、食欲、记忆、睡眠、疼痛和成瘾等多个重要的生理和心理状态，也是抑郁症，精神分裂症，药物成瘾以及其他精神类疾病的潜在药物靶标。
研究发现，中枢5-HT主要是通过作用于脑内5-HT2C受体从而起到调节食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受体会引起过度进食和肥胖。
抑郁症是全球范围内最常见的精神疾病之一，它严重影响患者的生活质量和社会功能。大量研究表明，5-HT2C受体的异常与抑郁症状密切相关，下图为5-HT2C受体在抑郁行为中的分子机制。
研究发现，中枢5-HT主要是通过作用于脑内5-HT2C受体从而起到调节食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受体会引起过度进食和肥胖。
抑郁症是全球范围内最常见的精神疾病之一，它严重影响患者的生活质量和社会功能。大量研究表明，5-HT2C受体的异常与抑郁症状密切相关，下图为5-HT2C受体在抑郁行为中的分子机制。
5-HT2CR通过调节nNOS-CAPON偶联及SNARE复合物的组装，影响神经递质的释放，进而调控神经元的E/I平衡来影响抑郁行为。这些发现不仅揭示了5-HT2C受体在抑郁症中的关键作用，还为开发新型抗抑郁药物提供了理论和实验依据，为深入理解抑郁症的机制和治疗开辟了新方向。
5-HT2CR相关药物研发
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一种5-HT2C受体激动剂，它通过作用于大脑中的5-HT2C受体，改变神经递质的活性，从而减少食物摄入、增加饱腹感并抑制食欲。Lorcaserin作为减肥药，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病（如高血压、2型糖尿病或高脂血症等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一种每日三次口服、中枢作用的5-HT2C受体超激动剂，适用于两岁以上患者，用于治疗发育性和癫痫性脑病的潜在治疗。具有良好的安全性和耐受性。
5-HT2CR相关药物研发
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一种5-HT2C受体激动剂，它通过作用于大脑中的5-HT2C受体，改变神经递质的活性，从而减少食物摄入、增加饱腹感并抑制食欲。Lorcaserin作为减肥药，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病（如高血压、2型糖尿病或高脂血症等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一种每日三次口服、中枢作用的5-HT2C受体超激动剂，适用于两岁以上患者，用于治疗发育性和癫痫性脑病的潜在治疗。具有良好的安全性和耐受性。
Acomelatine（阿戈美拉汀）
Acomelatine（阿戈美拉汀）是一种新型抗抑郁药物，它可以在晚上调节睡眠结构，改善睡眠质量，并在白天缓解兴趣减退、动力不足和愉悦感缺失等症状，具有独特的MT激动和5-HT2C受体拮抗作用，总体来说，其耐受性较好。
格宁生物相关实验
5-HT2C：IP-1检测
下图为HEK293 5-HT2C Gq细胞系，过度表达5-HT2C受体，用于检测在受体激动剂刺激下而引起的细胞内IP-1水平的增加。
Acomelatine（阿戈美拉汀）是一种新型抗抑郁药物，它可以在晚上调节睡眠结构，改善睡眠质量，并在白天缓解兴趣减退、动力不足和愉悦感缺失等症状，具有独特的MT激动和5-HT2C受体拮抗作用，总体来说，其耐受性较好。
格宁生物相关实验
5-HT2C：IP-1检测
下图为HEK293 5-HT2C Gq细胞系，过度表达5-HT2C受体，用于检测在受体激动剂刺激下而引起的细胞内IP-1水平的增加。
参考文献
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- Zhang B, Zhao S, Yang D, Wu Y, Xin Y, Cao H, Huang XP, Cai X, Sun W, Ye N, Xu Y, Peng Y, Zhao S, Liu ZJ, Zhong G, Wang MW, Shui W. A Novel G Protein-Biased and Subtype-Selective Agonist for a G Protein-Coupled Receptor Discovered from Screening Herbal Extracts. ACS Cent Sci. 2020 Feb 26;6(2):213-225. doi: 10.1021/acscentsci.9b01125. Epub 2020 Jan 23. Erratum in: ACS Cent Sci. 2020 May 27;6(5):823-824. doi: 10.1021/acscentsci.0c00448. PMID: 32123739; PMCID: PMC7047268.
- Vickers, S.P., Clifton, P.G., Dourish, C.T. & Tecott, L.H. Reduced satiating effect of d-fenfluramine in serotonin 5-HT(2C) receptor mutant mice. Psychopharmacology 143, 309-314 (1999).
- Shi HJ, Xue YR, Shao H, Wei C, Liu T, He J, Yang YH, Wang HM, Li N, Ren SQ, Chang L, Wang Z, Zhu LJ. Hippocampal excitation-inhibition balance underlies the 5-HT2C receptor in modulating depressive behaviours. Brain. 2024 Nov 4;147(11):3764-3779. doi: 10.1093/brain/awae143. PMID: 38701344.
