小鼠基础知识十三：如何减少遗传漂变对研究工作的潜在影响

实验困难重重，一不小心就会踩坑。为什么别人的实验总是一帆风顺，而你却总是跌跌撞撞，甚至遭遇神秘“玄学”困扰？

那是因为，你可能遗漏了遗传漂变的影响！！
 

不知道遗传漂变的你：实验也太难做了，怎么到处都是玄学😭

了解了遗传漂变的你：小小遗传漂变耐我何，一切尽在掌控中！😎

 

不知不觉，小鼠基础知识系列已经到了第十三课，在讲完了繁育要点之后，J博士今天就和大家一起来聊聊小鼠遗传质量的那些事儿。

 

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01 你知道什么是遗传漂变吗？
 

在小鼠的繁育过程中，即使没有选择压力，由减数分裂或DNA修复错误引起的随机突变也总是发生，进而导致种群基因组变化，这一现象即称为遗传漂变。

 

遗传漂变无法避免，而由漂变带来的突变则在群体中随机固定或消失。在近交系小鼠种群中，通常每6-9代就可能会有一个位于编码区域的突变被固定下来^[1]。

 

C57BL/6小鼠出现的多种毛色，就是一种“看得见”的遗传漂变；除此之外，还有很多“看不见”的遗传漂变。

 

例如

C57BL/6N亚系中出现的视网膜变性（Crb1rd8突变）。现有50多种不同的C57BL/6亚系，包括C57BL/6J、C57BL/6N、C57BL/6Nmg、C57BL/6JKun和C57BL/6JolaHsd等，他们在遗传和表型上都已出现差异，使用不同的亚系开展实验很可能会得到不同的结论，也为数据的延续性带来风险。
 

因此，充分了解所用小鼠的遗传背景，精确到亚系，并据此选择合适的对照对科学研究而言很重要。

 

02 如何减少遗传漂变对研究工作的潜在影响？

 

遗传漂变是无法阻止的，但可以通过科学的繁育方式和种群管理最大限度地减少或避免遗传漂变对研究带来的影响。相应措施如下：

 

▲ 维系谱系清晰的种群，养成良好的谱系记录和详细的种群信息收集习惯。

▲ 严密监测表型变化，一旦发现某一谱系发生突变，则及时剔除该谱系，重新建立新的谱系进行繁育。

▲ 在单个谱系中使用严格的姐妹-兄弟交配，并定期更新繁育对 (~10 代)。

▲ 避免选择压力，在同一谱系内随机挑选姐妹-兄弟进行繁育。

▲ 在遗传背景未知的情况下，使用基因组测序确认具体的遗传背景。

▲ 在种群扩繁早期，大量冷冻保存胚胎、精子，并定期复苏以更新繁育对。

▲ 对于持续繁育的种群，定期与背景品系回交。

▲ 选择定期从可靠供应商引进新的种鼠。

 

03 JAX遗传质量控制策略：让您的研究结果更稳定

 

杰克森实验室在小鼠饲养、哺乳动物遗传学和检测开发领域拥有近百年的丰富经验，深刻意识到小鼠遗传稳定性对科学研究的重要意义，长期致力于保障设施中JAX^®小鼠的遗传质量。为确保JAX^®小鼠的遗传质量，JAX开展了两项措施——遗传质量控制项目（GQC）和遗传稳定项目(GSP)。
 

遗传质量控制项目（GQC）

遗传质量控制项目（GQC）工作的核心内容是通过流程和事件的管理来防止遗传污染并最大限度地减少遗传漂变的影响。包括采用特定、严格的繁育流程，从而防止遗传污染并最大限度地减少遗传漂变的影响；定期进行SNP基因型检测以监测遗传污染；使用科学、严谨的方法管理遗传污染时间，确保能及时识别并剔除污染种群。

 

遗传稳定性项目（GSP）

遗传稳定性项目（GSP）则是通过冷冻保存来最大限度地减少JAX®小鼠核心群（FS）中的遗传漂变。对于该计划中的每个核心群，我们会从一代小鼠中冷冻保存足够量的胚胎，可供持续10-25年。每五代，我们会复苏冷冻的胚胎以重新建立核心群。

GSP计划将单代的“长度”延长至10到25 年，即在100年内，核心群传代将不超过4-10代。而与之相比，即使在最佳的种群管理方式下，每年自然传代也有约3代，100年将产生约300个世代。可见，JAX^®的GSP计划有效地将遗传漂变的速度延缓了20-50倍。JAX^®将部分关键品系纳入了GSP计划，并持续定期添加其他品系。如果您在查找的小鼠品系数据中看到图标，即表示这个品系在 GSP 计划中。

 

 

所以，J博士在文末悄悄告诉大家，如果您的实验结果不稳定，有可能并不是自己的问题。从JAX引进更有遗传质量保障的小鼠模型，也许问题很快就解决啦。

 

参考文献：

[1] Drake et al. , 1998；Chamaray and Hurst, 2004