Bithionol(M5463,硫氯酚)助力揭秘能量代谢与铁稳态之间的相互关联

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来自山东第一医科大学的Wei Liu和Sijin Liu等多名研究人员在Cell Metab期刊（IF=29）上，发表了题为“Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase”的文章，该研究使用了购自AbMole的Bithionol（M5463，硫氯酚），揭示了能量代谢与铁稳态之间的相互联系。
 

在运动后和许多疾病中都会出现乳酸（LA）分泌过多的情况，且高乳酸血症人群通常会出现贫血、血清铁降低以及铁代谢的关键调节因子——铁调素升高的现象。然而，目前还不知道LA是否以及如何调节铁调素的表达。
 

研究人员通过调查健康人血清LA与肝脏铁调素的关系，并进行Wingate试验，发现LA的浓度升高可以通过促进铁调素的表达，从而降低血清铁水平。
 

随后用高浓度LA处理肝细胞和肝癌细胞系，发现LA能选择性地诱导铁调素的表达。进一步研究发现，LA能与Smad1/5/8信号通路相互作用，增强Smad的磷酸化。此外，通过进行基因敲除实验，研究人员发现LA对铁调素表达的刺激作用独立于其已知受体GPR81/132，并发现LA通过Smad1/5/8信号刺激铁调素的表达的过程，与cAMP诱导的PKA激活有关。
 

接下来，通过进行同位素追踪，研究人员发现MCT1介导的LA摄取是促进铁调素表达的必要条件。当使用MCT1抑制剂AZD3965处理细胞时，能观察到细胞ATP水平降低，表明LA是三羧酸（TCA）循环产生能量的重要来源，并能说明LA处理可提高细胞内ATP水平并增强ATP向cAMP的转化，从而导致cAMP信号依赖性铁调素升高。此外，敲除可溶性腺苷酸环化酶（sAC）可降低LA处理细胞中升高的细胞内cAMP和铁调素表达水平，表明LA诱导的铁调素表达需要sAC产生cAMP。随后sAC的结晶结构证实，LA能通过直接结合激活sAC。
 

之后进行动物实验，发现经LA处理后，脾脏铁含量增加，并发现LA诱导的铁调素表达是铁分布变化的原因。且LA能激活体内的cAMP-PKA通路，促进铁调素的表达，从而抑制食物中铁的吸收和巨噬细胞铁的排出，最终破坏红细胞生成，并导致严重贫血。
 

综上所述，研究人员发现LA能直接结合并激活sAC，从而提高cAMP水平，进而激活PKA-Smad1/5/8信号通路，刺激铁调素的表达。该研究将高乳酸血症与铁缺乏联系起来，为乳酸酸中毒患者的贫血症提供了解释，对相关病理学的研究具有重要意义。

本研究使用了购自AbMole的Bithionol（M5463，硫氯酚），该产品是一种有效的sAC抑制剂，研究人员通过使用Bithionol抑制sAC，发现能抑制LA诱导的铁调素表达，从而证实LA诱导的铁调素表达需要sAC产生cAMP。
 

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鸣谢：Liu W, Zhang S, Li Q, et al. Cell Metab. 2023 Sep 5;35(9):1597-1612.e6.