RNA聚合酶II（Pol II）的延伸速度与动物衰老的关系研究
俗话说岁月不饶人，衰老是每个人不得不面对的现实。但是，随着科学技术的不断发展，研究者正在探寻衰老的原因和机制，以期延缓衰老，甚至有可能逆转衰老。
2023年4月12日，德国科隆大学Cédric Debès等在国际顶级期刊nature上发表题为“Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity”的研究论文，该研究分析了线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类的转录过程中与衰老相关的全基因组变化。研究发现这五个物种中，RNA聚合酶II（Pol II）伸长速度随着年龄的增长而增加，在延长线虫、果蝇和小鼠寿命的条件下Pol II伸长速度降低。伴随着这些延伸速度的变化，该研究观察到剪接的变化，包括未剪接转录物的减少和更多环状RNA的形成。
该研究揭示了Pol II的延伸速度对寿命的因果贡献。因此，Pol II可能是开发减缓甚至逆转衰老药物的潜在靶点。
图1
衰老会损害广泛的细胞过程，许多会影响蛋白质的质量和浓度。其中，转录尤为重要，因为它是蛋白质水平的主要调节因子。由于pre-mRNA加工步骤（如剪接、编辑和3′端形成）的共转录性质，转录延伸对正确的mRNA合成至关重要。事实上，转录延伸的失调会导致错误转录物的形成，并可能导致许多疾病。在衰老过程中，动物转录组经历了广泛的重塑，转录物的表达发生了大规模变化，涉及信号传导、DNA损伤反应、蛋白质稳态、免疫反应和干细胞可塑性。此外，一些研究发现，与年龄相关的基因表达变异性和错误增加。
先前的研究发现饮食限制和抑制胰岛素信号传导可以延缓许多动物的衰老并延长寿命，为了验证Pol II伸长速度与衰老的关系，研究者采取这两种延长寿命的干预措施，结果发现在低热量饮食的小鼠体内，以及在携带胰岛素信号基因突变的蠕虫、小鼠和果蝇中，Pol II的移动速度较慢。
图2 Pol II的伸长速度随着年龄的增长而增加，并因多种物种的胰岛素信号传导减少和饮食限制而减慢
为了进一步证实Pol II速度的变化影响动物寿命长短，研究人员在果蝇和蠕虫体内的Pol II蛋白上，利用基因编辑技术制造突变，使得突变后的Pol II速度减缓。他们发现带有这些突变的动物其寿命较对照组增加了10-20%。而当将这些突变恢复正常时，动物的寿命便也跟着缩短。类似地，通过过表达组蛋白成分来降低RNA聚合酶II的速度，以对抗与年龄相关的核小体定位变化，也延长了果蝇的寿命以及人类肺细胞和脐静脉细胞的分裂潜力。
图3 人体细胞模型中核小体定位的轮廓
总之，在这项研究中，科学家使用高通量转录组分析来研究转录动力学如何受到衰老的影响，这些变化如何影响mRNA的生物合成，并阐明了这些变化在与年龄相关的生物体水平功能丧失中的作用。Pol II在转录过程中的重要作用已被证实，其与许多疾病相关联，也有相关药物正在研发中。nature评论指出，检视这些药物对衰老的影响或许是研究细胞衰老的下一步，让我们期待这项创新发现能够早日转化成临床可行的疗法，让逆衰老不再只是医学界的梦想。
