多组学揭示肠道微生物群失调加重腹主动脉瘤
腹主动脉瘤(AAA)是一种隐蔽的、致命的血管疾病，缺乏有效的非手术治疗干预手段。AAA的发病机制非常复杂，中性粒细胞及其释放的中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)被认为可以促进AAA的进展。大量研究表明，肠道微生物及其代谢产物在宿主机体稳态调控和疾病发生发展中发挥关键作用。然而，AAA患者的肠道微生物群是否异常、肠道微生物失调与AAA之间的因果关系及其潜在机制仍未阐明。
2022年10月，山东大学齐鲁医院张群业教授、张澄教授和山东第一医科大学附属省立医院王哲教授团队在Cell子刊: Cell Host & Microbe (IF: 31.316)上发表题为“Gut microbiome dysbiosis contributes to abdominal aortic aneurysm by promoting neutrophil extracellular trap formation”的研究文章。通过16S多样性、宏基因组与代谢组学技术联合，发现AAA患者肠道微生物组成存在明显异常，如Roseburia intestinalis丰度在患者中下降。代谢谱在健康个体和患者中也有明显改变，如丁酸含量降低、几种短链脂肪酸（SCFAs）的水平显著升高。为了研究其中机制，还进行了粪菌移植(FMT)和体内外功能实验，验证与AAA病情发展密切相关。另外，中性粒细胞耗竭能显著减轻移植AAA患者粪便的AAA小鼠的病情。中科新生命为其提供了 非靶代谢组学和靶向短链脂肪酸检测的技术服务。
研究材料
33例腹主动脉瘤患者和31例健康对照组；野生型和载脂蛋白E基因敲除 (ApoE-/-)小鼠
技术路线
步骤1：AAA患者的肠道微生物群失调；
步骤2：AAA患者肠道微生物群功能和共生网络的显著变化；
步骤3：肠道微生物群代谢特征显著改变并与 AAA患者的病情相关；
步骤4：显著增加中性粒细胞浸润和NET形成并促进AAA发展；
步骤5：R. intestinalis及其代谢物丁酸在体内抑制中性粒细胞浸润和 NET 形成并改善AAA。
研究结果
1. AAA患者的肠道微生物群失调
首先，研究人员对33例腹主动脉瘤患者和31例健康对照组的粪便样本进行了宏基因组分析。结果表明，与健康个体相比，AAA患者的肠道微生物群存在明显失调，细菌占肠道微生物群的 98.05%。在属水平上，包括细菌、古细菌和病毒在内的许多肠道微生物群的丰度在AAA患者中发生了显著变化。在物种水平上，许多产生 SCFAs的细菌，如高丰度的丁酸产生菌Roseburia intestinalis等多种有益菌的丰度明显降低，并且与瘤直径负相关。除了细菌外，AAA患者肠道中其他微生物的丰度也发生了显著变化。许多病毒的丰度，如志贺氏病毒pSf1，埃希氏病毒Bp4等，在AAA患者中明显高于健康人群。这些结果表明，一些病毒、古生菌或真菌也可能与AAA的发生有关。
2. AAA患者肠道微生物群功能和共生网络的显著变化
3. 肠道微生物群代谢特征显著改变并与AAA患者的病情相关
4. 显著增加中性粒细胞浸润和NET形成并促进AAA发展
5. R. intestinalis及其代谢物丁酸在体内抑制中性粒细胞浸润和NET形成并改善AAA
研究者的上述结果已表明R. intestinalis可能对AAA的发展具有重要影响。因此，接下来的研究重点放在了这种益生菌上。进一步的分析表明，R. intestinalis及其代谢物丁酸盐可以显著改善体内AAA的多种病理异常，包括中性粒细胞浸润增强、NET形成、炎症、VSMC向合成表型转变和弹性纤维破坏，从而减轻AAA。
小结
综上所述，研究揭示了AAA患者的肠道生态失调，并证实肠道菌群失调是AAA的重要原因。Roseburia intestinalis及其代谢物丁酸盐可显著抑制腹主动脉中性粒细胞浸润和NET形成，从而改善AAA的多种病理变化，有效缓解AAA进展。研究者们的发现也促进了对肠道微生物和宿主免疫以及疾病发展的理解。
