冻干品外观之十四种缺陷与原因解析

冻干机分类   ：按使用目的不同，我们把生物技术、制药、IVD行业的冻干机做了简单分类，以便老师们根据自己不同阶段选择合适的冻干机；如果买错了，再去埋怨采购部只认价格就已经没有意义，后面使用上难受的还是老师自己。 ① 实验室冻干机：只为获得冻干样品而设计，无法对冻干后产品的最终质量标准（水分、活性、稳定性等）提出具体要求（特点：便宜小）。② 生产型冻干机：按中试工艺冻干机摸索出的程序与条件把产品按质按量生产出来，这里的质量当然也包括产品的外观（特点：贵而大）。③ 中试工艺冻干机：为生产冻干机摸索工艺程序而生，必须能够模拟出生产冻型干机要用的各种工艺参数以及可能遇到的问题，因此必须配备更多过程开发配件（PAT工具），必须是双腔（特点：贵而小）。  冻干工艺包括设备与服务：一个好冻干工艺，可做到节能30%以上，生产效率提高30%，甚至更多。产品质量达到理论设计水平，产品外观做到完美。要达到这个水准，除了有一台多功能的双腔中试工艺冻干机以外，还需有一个冻干理论与实践能力都很强的服务老师；她能帮助您把理论知识与实际使用贯通起来。（广告：东锐科技代理的Telstar冻干机是您最好选择，Telstar有国内非常好的冻干技术老师与设备。）

冻干产品的外观：产品外观是显性的，是冻干技术线下课程中被问得最多的，综合用户的问题以及TELSTAR冻干实验室的经验，整理出此篇冻干产品外观问题汇总。(文章所有图片来源于 “TELSTAR冻干工艺实验室”。)

 ★摘要：

• 外观美感
• 关键质量属性(CQAs)
• 产品外观美感的不一致性 

 ★常见外观缺陷:

• 塌陷
• 回融 
• 萎缩 
• 开裂 
• 结壳 
• 小瓶颈部和胶塞处有液滴 
• 产品逃逸
• 爬壁 
• 产品成环
• 蛋糕升高
• 蛋糕沸腾——膨化 
• 倾斜的液面
• 西林瓶破裂 
• 非一致化的自由分散
      

摘要

 01 外观美学 

是什么意思？西林瓶中蛋糕的物理外观是什么样的呢？

冻干产品的外观是冻干产品的一种属性、特性，在冻干产品的分析中具有重要意义

结论：产品外观有很多类型，但是一个“均一和优雅”的蛋糕状是最理想的。然而，也有一些其他类型的外观，被认为是缺陷。

规范：没有规定哪种外观是绝对正确和可被接受，哪种是应该被认为是缺陷、不符合要求以及应该被拒绝。冻干后的产品满足其关键质量属性（CQAs），外观不影响客户的安全性或者产品的功效。

 

 02 关键质量属性（CQAs） 

质量的关键属性是性能或物理、化学、生物或微生物特性，这些特性或物理、化学、生物或微生物特性应该在确保产品的期望质量的范围、边际或分布范围内(ICH Q8(R2)医药开发) 。

 
 03 产品外观美感的不一致性 

没有通用规则，美国国家标准协会（ANSI/ASQ Z1.4-2008标准）根据包装缺陷对产品质量属性的关键影响，提出了包装缺陷的检验分类。根据下图标准，关键和主要缺陷应该是不合格和拒收，而次要缺陷是符合和可以接受的。

 

 常见外观缺陷  
  
01 塌陷
  ★什么是塌陷？固体结构松散。 

 
★何时发生？在一次干燥或者二次干燥阶段，产品温度超过玻璃态转化温度或者塌陷温度。当储存温度接近产品玻璃态转化温度的时候，也可能在产品的存储阶段发生。而玻璃化转变与胶塞的高残余水分共同促进了产品的坍塌。

★后果：失去了蛋糕良好的外观；由于塌陷导致冷冻过程中形成的内部微观结构表面积减少；残余水分含量高；产品重建时间变长； ★是否可以接受？塌陷对于产品稳定性的影响取决于产品和他的配方；对CQAs的影响必须深入研究；塌陷通常意味着对冻干过程失去控制；这种情况下如果没有研究证明塌陷并未对产品属性造成影响，以及对客户产生负面影响，则产品通常被拒绝。

 

02 回融
  ★回融是什么？ 在升华或者塌陷的时候蛋糕融化。  
★何时发生？升华还没有结束，一次干燥的结束阶段或者在二次干燥的开始阶段，产品里仍然还有残留的冰；一次干燥时设置安全温度太有限；结晶产物的熔化能产生与坍塌相似的结构。
 

 ★后果:失去产品良好的外观；由于内部微观结构的塌陷导致冷冻过程中形成的产品的表面积减少；残余水分含量高；增加产品的重建时间或者不能重建；影响产品的稳定性和活性，关键质量属性损失（CQAs）。
 

 ★是否可以接受？产品回融通常是冻干过程或者产品配方不受控的指示；发生回融的西林瓶需要被拒绝，不能接受。

 

03 萎缩
  ★萎缩是什么？萎缩是蛋糕体积缩小导致产品脱壁。
 

 ★何时发生？由于产品的配方和瓶子的特性而累积的内应力的结果，当释放时引起蛋糕的收缩。
 

 ★备注：萎缩也有可能是塌陷的一个信号。 ★后果:如果萎缩是蛋糕塌陷的一个信号，一旦塌陷形成就会产生后果。会有可以看见的蛋糕缩小。 ★是否可以接受？如果萎缩是塌陷的一个征兆则一旦塌陷形成，就会产生后果。视觉上：体积收缩。通常不影响CQAs只是发生萎缩的产品通常可以被接受。

 04 开裂
 ★开裂是什么？蛋糕是裂开的，而不是紧凑光滑的。蛋糕会随着运动而破裂。
 

 ★何时发生？这是由于产品的配方和瓶子的特性造成的累积内应力的结果，当释放时引起开裂。
 

 ★后果:视觉上破裂的蛋糕，在某些情况下，破碎的蛋糕在容器内自由移动。 ★是否可以接受？裂纹通常不被认为是缺陷，因为它是由于产品本身和/或容器的机械性能造成的。它通常不会对CQAs产生影响。 05结壳
  ★结壳是什么？蛋糕表面一层薄薄的浓缩物。
 

 ★何时发生？在预冻过程中（从瓶底到顶部）溶质不断浓缩被挤压到顶部。
 

 ★后果：会影响产品重建时间；如果比较厚，会在基体中引起相分离（研究对CQAs的影响）。 ★是否可接受？通常对CQAs没有影响。有结壳现象的西林瓶通常不认为是缺陷，通常是可以接受的。

 

06 小瓶颈部和胶塞处有液滴
  ★小瓶颈部与瓶塞之间的产品液滴是什么？一滴或者冻干产品颗粒位于西林瓶的壁和胶塞之间。
 

 

★何时发生？灌装的时候可能有液滴在西林瓶，或者是升华的时候带到这个位置。 ★后 果：影响西林瓶密封的完整性（关键指标），因此无法保证产品的无菌性；产品的损失使得重建后产品的实际浓度以及给患者的剂量减少。  ★是否接受？所述在瓶颈和塞子之间具有冻干产品的后果会对患者产生负面影响，因此所述瓶子应当被拒绝，不被接受。

 

07 产品逃逸
  ★产品逃逸是什么？干燥的或者快要干燥的样品从冻干容器中逃逸出。
  

 ★何时发生？一次干燥阶段水蒸气升华的速度将产品带出容器或者到胶塞里。通常发生在蛋糕比较松散的情况下（样品浓度低）或者配方中含有有机溶剂。 ★后 果：损失了产品，所以重建后产品的浓度、给一个病人的给药量减少了；可能会影响冻干产品的性能；产品位于胶塞和西林瓶之间，可能会影响西林瓶容器的完整性。因此无法保证产品的无菌性。 ★是否接受？因为以上提到的后果，通常产品发生逃逸，被认为是不可以接受的缺陷，需要被拒绝。 08 爬壁
  

★什么是“爬壁”？

一层产品通过小瓶内壁爬升，形成不同图案：雾、树枝、面纱状…… 
 ★何时发生？当存在高表面张力差时，存在一个“驱动力”，趋向于将表面活性剂分子从低表面张力区域转移到具有较高表面张力的区域(Marangoni流)。 ★后果：他会影响爬上瓶壁的产品的性能；如果产品爬壁到胶塞附近，则可能影响西林瓶密封的完整性。 ★是否接受？

由于可能影响瓶盖的完整性，它们通常被拒绝，不被接受。

另一方面，如果过程是已知并且受控的，可以确保瓶子不受影响，或者CQAs，则这些可以被接受。

 

09 产品成环
  ★什么是“产品成环”？冻干后的产品上方在容器内形成环状。
 

 ★何时发生？由于冻干前不受控制的剂量，或由于在雾中发生的Marangoni流动效应。 ★后果： 可能影响爬到墙壁上的产品的性能（重建）；当产品上升到胶塞附近时会影响容器的完整性。 ★是否接受？在瓶颈处成环可能因为灌装过程不受控或者产品的表面张力的原因形成；如果可能会影响西林瓶容器的完整性则产品需要被拒绝，不能接受；另一方面，如果过程是已知并且受控的，可以确保瓶子不受影响，或者CQAs，则这些可以被接受。

 

10 蛋糕升高
  ★什么是“蛋糕升高”？蛋糕由底部提升到上部。
 

 ★何时发生？在初次干燥期间，其中升华期间的水或溶剂蒸气不能通过干燥相并将片剂提升到小瓶的顶部。片剂从小瓶壁上分离。固体浓度低的会促成这种现象的出现。 ★后果:它可能会影响提高片剂冻干的性能。能量传递较低，使得产品的残余湿度更高；如果蛋糕位于胶塞附近，则会影响瓶盖的完整性，从而不能确保产品的无菌性；它可以影响产品的重建，如果它靠近胶塞。 ★是否可以接受？冻干过程中蛋糕升高通常意味着对冻干过程没有一个很好的控制；需要深入研究对产品CQAs的影响；如果上述影响片剂封口完整性和重建存在一些困难，通常予以拒绝，不予接受。 

 

11 蛋糕沸腾——膨化
 ★什么是“蛋糕沸腾-膨化”？产品沸腾并在固体表面形成泡沫。
 

 ★何时发生？初级干燥过程中产品的温度超过共晶点温度（请思考无定型产品共晶点温度和塌陷温度的关系），通过熔化形成了液体部分引起气泡膨胀。 ★后果:由于高温降解，会影响产品的性能；会影响产品的残余水分和重建；如果非常明显可能会有产品的损失。 ★是否能接受？如果它随机地出现在一些小瓶中，则可能表明没有很好的控制冻干过程，并且小瓶应该被拒绝，不接受；另一方面，如果一个批次里所有的西林瓶都出现这个问题并且不影响产品的CQAs，则认为它是产品和/或工艺的制剂的特征，并且可以被接受。

 

12 倾斜的液面
  ★什么是“倾斜的液面”？冻干后的样品表面倾斜。
 

 ★何时发生？西林瓶放置位置不正确引发，通常是在西林瓶上料的时候发生。 ★后果:可能会影响产品冻干的性能；传递到产品的能量不同，因为它不与其他小瓶与平板有相同的接触，因此它可以影响产品的残余湿度，从而影响产品的稳定性和活性。 ★是否可以接受?由于所提到的后果，带有倾斜药片的小瓶通常被拒绝，不被接受。

 

13 西林瓶破裂
  ★“西林瓶破裂”是什么？西林瓶作为主要容器发生裂缝或者完全破裂。
 ★何时发生？预冻或者一次干燥的升温阶段，由于再结晶和结构的变化，导致蛋糕体积的膨胀和增大。  ★后果:  如果西林瓶完全破裂，产品不能够留存同时污染了整个腔体；如果玻璃出现裂纹，它可能不是防水的，会影响产品的剩余湿度，从而影响产品的活性。 ★是否可以接受？破裂西林瓶的样品通常是被拒绝的，不能接受。

 

14 非一致化的自由分散
  ★什么是“非一致化的自由分散”？冻干后的蛋糕状没有形成一个坚实的固体结构。

 

 ★何时发生？由于溶质或产物的浓度很低而具有非常弱的固体结构。 ★后果视觉上形成的是粉末而非蛋糕状。 ★是否接受？如果商业上不要求产品必须是蛋糕状的，则这种外观是可以接受的。