两大小鼠模型在免疫治疗领域作为先行军的应用

        免疫疗法代表了癌症治疗方法的重大飞跃，但是仍有部分患者因药物有效率低无法得到有效的治疗。合适的临床前药效研究模型，可以加速免疫药物研发和开发新型治疗组合，最大程度减少临床试验失败。基因人源化小鼠和免疫系统人源化小鼠可谓啮齿动物界的“两大神兽”，深受药物研究者的青睐。为了更大限度的模拟人体疾病与免疫系统的相互作用，研究者在免疫缺陷小鼠体内移植入人造血干细胞或功能性的淋巴细胞,使其具有人的免疫功能，称为免疫系统人源化小鼠/免疫系统重建小鼠。它在肿瘤免疫治疗药物的研发与临床前评估方面也颇有前景。

免疫系统人源化小鼠模型分类

表1 不同免疫系统人源化小鼠模型的特点

注：Hu-PBL：人外周血淋巴细胞；Hu-PBL/PBMC：人外周血单核细胞；Hu-Hu-CD34+HSC：人造血干细胞；Hu-BLT：人骨髓、肝脏、胸腺；GVHD：移植物抗宿主病

免疫系统人源化小鼠模型在肿瘤免疫治疗中的应用

        免疫系统人源化小鼠模型在免疫治疗和免疫研究中，特别是在肿瘤治疗上有重要作用，能够研究人免疫细胞介导的人体组织免疫排斥，评估药物的治疗潜力，也可以针对患者肿瘤提供治疗方案预测。多种新型疗法如细胞治疗、免疫检查点抑制剂治疗以及与其他免疫疗法组合等，都可以此作为临床前评价模型。

应用于细胞治疗药物的药效和早期毒性评估

1）CAR-T治疗中的应用

CAR-T疗法是应用患者自身的T淋巴细胞，经嵌合抗原受体修饰，体外扩增后再次回输入患者体内，从而识别并攻击自身的肿瘤细胞。2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首项针对B细胞急性淋巴母细胞性白血病的CAR-T治疗，但是CAR-T在实体肿瘤的治疗中应用较少。目前免疫系统人源化小鼠模型已应用于各种CAR设计的抗肿瘤药效评估。

图2. CAR-T细胞治疗在免疫系统人源化肿瘤小鼠模型的临床前评估^[3]
 

Daniel Abate-Daga等利用Hu-PBL模型评估 PSCA CAR-T细胞药效（图3），表明对胰腺癌患者有治疗潜力。2020年 Precigen公司在AACR年会上公布了PRGN-3005 UltraCAR-T^TM的临床前结果，其对SK-OV-3卵巢癌模型有明显的特异性抗肿瘤作用。

图3. PSCA CARs 有效治疗建立的肿瘤模型^[4]
 

肿瘤免疫抗体药物研究中的应用

图4. PF-05082566在体内抑制PC3前列腺肿瘤生长
 

图5.KM2760在Hu-PBMC CTCL模型体内有良好抗肿瘤活性^[8]

图6.REGN1979抑制小鼠体内肿瘤生长^[9]
 

免疫联合治疗中的应用

图7. 分泌PD-L1抗体的CAR-T细胞在人原位ccRCC模型中的抗肿瘤作用

图8.基于人HSC重建的HER2阳性乳腺癌小鼠模型研究IL-15和曲妥珠单抗联合治疗

        免疫治疗已经成为目前癌症研究的热门方向,免疫系统人源化小鼠模型是评估新疗法、研究联合治疗方法以及指导个性化免疫治疗的有效工具。展示了更多癌症免疫治疗的基本机制，并且为临床前药效研究提供数据。虽然目前免疫系统人源化小鼠无法全面展示人免疫系统的反应机制，但随着模型的不断优化升级，将成为肿瘤免疫治疗领域不可或缺的重要工具。

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