基于溶剂化G-四链体结构的研究

​富含鸟嘌呤的DNA序列可以形成非典型的G-四链体二级结构。研究表明，G-四链体参与了一些关键的生物过程、各种人类遗传疾病和癌症。近年来，DNA G-四链体已经成为抗癌药物开发的新靶点。除此之外，G-四链体结构也可以应用于纳米技术和组装化学等领域。在分子水平上获得G-四链体DNA与其靶向小分子相互作用的结合细节对其分子机制与功能调控的研究非常重要，同时能指导基于结构的合理小分子药物设计。

本研究发现，Pt-tripod能特异性靶向混合I型人体端粒G-四链体DNA，并能显著抑制端粒酶的活性。利用NMR方法深入探索了Pt-tripod与人体端粒G-四链体DNA序列Tel26的动态结合。NMR实验表明，Pt-tripod可以逐渐诱导人体端粒G-四链体Tel26形成多个“Pt-tripod-Tel26”复合物，包括单体、二聚和多聚G-四链体与Pt-tripod的复合物。研究团队前期确定了其中两个复合物的NMR结构，分别是1:1和4:2 Pt-tripod-Tel26复合物结构。

 

研究者将实验数据与分子模拟方法结合起来，使用Discovery Studio中分子动力学程序Standard Dynamics Cascade程序对复合物结构进行了优化和分析。铂配合物与G-四链体复合物的结构信息为设计合成特异性靶向混合型人体端粒G-四链体的铂合物提供了结构基础，同时对研究G-四链体DNA与小分子的动态结合以及小分子诱导多聚体G-四链体高级结构的形成具有指导性意义。

为什么选择Discovery Studio？
1. DS CHARMm基于哈佛的CHARMM模拟引擎，CHARMm不断开发升级并增加最新的功能。利用经典强大的CHARMm计算引擎及CHARMm系列力场，进行分子动力学模拟，动态研究蛋白、核酸、糖类、脂质、多肽、小分子及相应的复合物等多种分子在不同环境和状态下的热力学及动力学特性。
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引用文献：NATURE COMMUNICATIONS (2018) 9:3496  IF=11.878

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-05810-4