B-hCD137(4-1BB)在不同靶点癌症免疫治疗的作用

各位看官晚上好，欢迎来到百奥赛图知识扩展学院，今天小编带来一种因吹斯汀分子——B-hCD137(4-1BB)，相信各位都不会陌生呢。在目前嵌合抗原工程化T细胞（CAR-T）的开发过程中，4-1BB作为胞内信号共刺激分子具有重要作用，此外其抗肿瘤效用也被应用于不同靶点癌症免疫治疗研究以及临床。那么接下来，咱们就一起瞧瞧这个有趣的靶点分子吧~

 

B-h4-1BB基因功能简介

功能简介

    4-1BB 即CD137，TNFRSF9（TNF receptor superfamily member 9）为TNF受体超家族成员，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、单核细胞表面。通过连接其配体CD137L或利用激活型CD137单克隆抗体激活CD137，既能提供共刺激信号激活T细胞，使T细胞活化增殖并分泌细胞因子，同时它介导的共刺激信号能够诱导抗原提呈细胞增殖并分泌细胞因子。

许多实验表明干预CD137共刺激途经可以调节T细胞和抗原提呈细胞的功能产生抗肿瘤免疫作用，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。

 

Figure 1. Multimerization of CD137 by natural ligand (CD137L) and agonist mAbs. 

 

基本信息

 

 

打靶策略

 

B-h4-1BB蛋白表达分析

图2. B-h4-1BB人源化小鼠脾细胞活化及流式检测

 

结果显示：在C57BL/6小鼠中可检测到m4-1BB⁺细胞。在B-h4-1BB纯合鼠中，可检测到h4-1BB⁺细胞。

 

B-h4-1BB抗体药效验证

图3 利用B-h4-1BB小鼠进行抗人4-1BB 抗体（Urelumab Analog）药效验证实验

 

将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-h4-1BB纯合小鼠皮下，待肿瘤体积约150±50mm³时将动物入组至对照组和治疗组(n=6) 。

结果显示：抗人4-1BB抗体（Urelumab Analog）对肿瘤生长有非常明显的抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明：B-h4-1BB小鼠是评估人4-1BB抗体体内药效的有力工具。

 

B-h4-1BB抗体毒性评估
 

药物有效性和安全性是临床前评价的关键指标，现有实验数据表明靶向4-1BB mAb 在癌症免疫疗法的治疗潜力，并且在T细胞活化，持久性和记忆中起重要作用；但是在临床推进中4-1BB mAB受到严重肝毒性的阻碍，将其抗肿瘤效果与引起的肝毒性分离也依然作为研究重点。百奥赛图B-h4-1BB 小鼠不仅可以评价药物有效性，也可以检测4-1BB 抗体药物的肝毒性指标，为临床前评价挑选出双重保险的药物，提高临床试验成功率。

 

将抗h4-1BB抗体注射到纯合的h4-1BB小鼠中。在第14和21天收集血液，并通过血液生化测试进行分析。

在第14天，两组之间的ALT和AST浓度无显着差异。

在第21天，与对照组（G2）相比，大剂量Urelumab（G3）治疗后ALT浓度显着增加，但各组之间AST浓度没有显着差异。

H＆E染色
 

 

在Urelumab治疗组20mg/kg的B-h4-1BB小鼠的肝脏中观察到慢性炎症的微观变化，而在Urelumab 1mg/kg和同型IgG4 20mg/kg组小鼠中未观察到微观变化。

 

基于以上所介绍的4-1BB相关研究背景，为进一步推进4-1BB药物发展，可利用其作用机制，以人源化小鼠为基础，为肿瘤免疫药物作药效评价。百奥赛图利用自主研发的4-1BB人源化小鼠，为研究该靶点抗体药物的体内药效验证提供了有效的模型和有力的工具！

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参考文献
 

[1] Jung, H.W. et al. (2004) Serum concentrations of soluble 4-1BB and 4-1BB ligand correlated with the disease severity in rheumatoidarthritis. Exp. Mol. Med. 36, 13–22

[2] Drenkard, D. et al. (2007) CD137 is expressed on blood vessel walls atsites of inflammation and enhances monocyte migratory activity.FASEB J. 21, 456–463

[3] Kang, Y.J. et al. (2007) Cell surface 4-1BBL mediates sequentialsignaling pathways ‘downstream’ of TLR and is required forsustained TNF production in macrophages. Nat. Immunol. 8, 601–609

[4] Melero I1, Murillo O, Dubrot J. et al. Multi-layered action mechanisms of CD137 (4-1BB)-targeted immunotherapies.Trends Pharmacol Sci. 2008 Aug;29(8):383-90.

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