冻干粉针剂规程

                     待分装

          原料                     西林瓶                  胶塞

     

 

 

                                                                               

 

 

                                                                               

                                                                             

 

     

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                      

                                                                                 

 

                                                                                      铝盖

 

 

                                                                                

                                                                                        

                                                                                        标签

 

 

                                    

                               

 

                                 纸箱            纸盒        说明书

 

                                  

       图例：

 

100 000级区               10 000级区      *  局部百级     

 

              

 

 

2.产品介绍

 

注射用青霉素钠，英文名：Benzylpenicillin Sodium for Injection 。主要成份为青霉素钠，其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。

性状本品为白色结晶性粉末。药理作用为β-内酰胺类抗生素,系通过干扰细菌细胞壁粘肽的合成, 于细菌繁殖期起杀菌作用。主要作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、嗜血杆菌属及螺旋体、放线菌等。青霉素内服后在胃酸中大部分灭活，一般剂量达不到有效血浓度。其钠盐肌肉注射后吸收迅速，约0.5h达血药浓度，对多数敏感菌的有效血浓度可维持6～8h。 青霉素在血中约有50％以上（马为52～54％）与血浆蛋白结合。在血中未结合的和游离的青霉素能通过被动扩散分布于组织、体液中，但不易透入眼、骨组织、脑脊液和浓肿腔中，易透入有炎症的组织。青霉素约50～75％自肾脏排出，尿中浓度也很高。丙磺舒、磺胺药、阿司匹林等可提高其血药浓度，延长其半衰期。

本品为抗生素类药。主用于革兰氏阳性菌感染，亦可用于放线菌及钩端螺旋体等的感染。

 

2.1产品规格

注射青霉素钠 （0.3、0.5g、0.6g、）

2.2产品剂型、规格和批量

 

3.生产工艺及操作程序

3.1生产场所和设备

3.1.1主要操作间的位置和要求

3.1.2主工生产设备型号和编号

3.2关键生产设备操作规程和清洁规程

 

3.3生产步骤

3.3.1原料的准备工作：

在无菌分装操作前一天，xxxx无菌原料经物料员凭批生产指令从仓库领取后，在缓冲间擦拭干净，由物料员和QA检查员依据领料核料单审核原料名称，规格，批号、重量，是否有检验合格证等，审核合格后，由车间生产人员用消毒液揩擦桶外壁后，放到物料传递间原料经净化后传入万级B区，第二天方可经传递窗紫外灯照射30分钟后传入万级A区。原料传入万级A区后需对原料铝桶外壁用消毒液擦拭，做好状态标识摆放于后待用。

3.3.2胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥

（1）粗洗：首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗3～5分钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。然后进行混合漂洗15～20分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。

（2）漂洗1：粗洗后的胶塞经注射用水进行10～15分钟漂洗。

（3）中间控制：漂洗1结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

（4）硅化：加硅油量为：0～20ml/箱次。硅化温度为≥80℃。

（5）漂洗2：硅化后，排完腔体内的水后，再用注射用水漂洗10～15分钟。

（6）中间控制：漂洗2结束后从取样口取洗涤水检查可见异物，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

（7）灭菌：蒸汽湿热灭菌，温度大于121℃，时间大于15分钟,F0≥15

（8）真空干燥：启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空，抽真空后，然后打开进气阀，这样反复操作直至腔室内温度达55℃方可停机。

（9）出料：将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在24小时内使用。

（10）打印：自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。

3.3.3西林瓶的清洗和灭菌

（1） 理瓶：将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。

（2） 粗洗：瓶子首先经超声波清洗，温度范围50℃～60℃.

（3） 精洗：用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外壁的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁水吹干，然后用注射用水进行两次瓶内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。

（4） 检查：操作过程中，一定要控制以下项目

—―检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况，如有及时用1mm钢针通透。

      —―检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。

      —―检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。

      —―检查注射用水冲瓶时的温度和压力。

      —―检查压缩空气的压力和过滤器。

（5） 洗瓶中间控制：在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查结果记录于批生产记录中。

（6） 灭菌洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃,灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度≤45℃。

（7） 查看：灭菌过程中不断查看

       —―预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常。

       —―各段过滤器的性能，风速和风压有无变化。

3.3.4铝盖的准备

（1） 工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。

（2） 根据批生产指令领取铝盖，并检查其是否有检验合格证，包装完整,在十万级环境下,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。

（3）将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜70分钟。灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。

3.3.5工器具的灭菌消毒处理

3.3.5.1分装机零部件的处理

（1） 分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,取出备用。

（2） 分装机可拆卸不可热压灭菌的零部件用注射用水冲洗干净后，用75％乙醇擦洗浸泡消毒处理。设备不可拆卸的表面部分每天用75%消毒液进行擦试消毒处理。

（3） 其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中121℃灭菌30分钟,后转入无菌室.

3.3.5.2进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的,必须经消毒液消毒或紫外照射30min以上方可进无菌室。

3.3.5.3纸张、眼镜经紫外照射30min以上方可进入无菌室。

 

3.3.6无菌分装

（1） 按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。

（2） 调试装量，调整好装量后，每台机器抽取每个分装头各5瓶，检查装量情况，调试合格后方可正式生产。

（3） 西林瓶灭菌后由隧道烘箱出口至转盘，目视检查将污瓶破瓶捡出，倒瓶用镊子扶正。

（4） 西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装，分装后压塞，操作人员发现落塞用镊子人工补齐。                                                                                                                       

（5） 装量差异检查，每隔30分钟取5瓶进行检查，装量应在合格范围。如发现有飘移，在线微调，如检查超过标准装量范围，通知现场QA，对前一阶段产品进行调查。如发现不合格的应将前10分钟的瓶子全部退回按规定处理。

（6）在分装过程，发现分装后的产品是有落塞和装量不合格等现象，及时挑出，作为不合格品处理。

（7）分装期间，操作人员要求每30分钟用75%酒精手消毒一次。

（8）装量的计算，标准装量

     0.25g（0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g）粉针剂产品＝0.25g（0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g）/[含量×（1—水份）]

装量差异控制规定：

3.3.7轧盖、灯检

3.3.7.1已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，在轧盖间轧盖，要求轧盖要平滑，无皱褶、无缺口，并用三手指直立捻不松动为合格，若发现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。

3.3.7.2逐瓶灯检轧好盖的中间产品，将不合格品挑出，每1小时将灯检情况记录于批生产记录中，在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松口、量差等不合品。

3.3.8包装

（1）贴签：将标签装上机，调整高度，开始贴签，将第一张已打码合格的并经班组长及QA核对签名的标签贴于本记录背面。如有倒瓶，将倒瓶扶正，使之进入贴签进料输送带上进行贴签。在贴签过程中，随时检查贴签质量，标签是否平整，批号是否正确、清晰。

（2） 装小盒（或中盒）。小盒（或中盒）打印：按批包装指令在小盒（或中盒）上打印产品批号、生产日期和有效期至，并将第一个打码合格并经班长、QA核对签名的小盒（或中盒）附于批记录中。然后在每个小盒（或中盒）上手工盖箱号。装塑托时需装好说明书，装中盒时应贴好封口签

（3） 装大箱，打包，单支包装产品需先过塑后装箱，打包。大箱打印：按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。将包材打印记录交班组长及QA核对签名，附于批生产记录，并正式打印大箱。

（4） 将大箱用胶带封底后放上垫板。胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

（5） 装大箱：将包装好的中盒放于大箱内，不得倒置，放入核对正确的产品合格证一张。包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。

（6） 包装检查：包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。检查完一箱，在产品合格证上签名。全部检查完毕，将包装检查记录附入本批批记录中。

（7） 封箱：用胶带对检查合格后的产品封箱，胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

（8） 打包：平行打包两条打包带，打包带距边10～15cm，松紧适宜，按顺序码放于托盘上，批号朝外。

（9） 入库待检：填写成品完工单和请验单，成品入库待检。

注：对于部分产品，在装盒后，还需进行塑封，然后再装箱。

 

3.4中间控制方法及质量标准

3.4.1粉针线生产质量控制要点

 

3.4.2质量标准

3.4.2.1成品质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.4.3青霉素钠注射粉针质量标准

 

 

3.4.4包装材料的内控质量标准

3.4.4.1溴化丁基橡胶抗生素瓶塞内控质量标准

3.4.4.2铝塑组合盖内控质量标准

4.设备一览表及主要设备生产能力

 

5.消耗定额

 

 

 

 

 

6．劳动定额

7.物料平衡

克林原料粉物料平衡=已分装产品数量/（本批实际使用量×1000/标准装量）×100%

（标准范围：92～108）

西林瓶物料平衡=用于产品量/（来料总量－洗瓶岗位剩余量－分装岗位剩余量）×100%

（标准范围：90～110）

胶塞物料平衡=用于产品量/（清洗总量－剩余量）×100%

（标准范围：90～110）

铝塑盖物料平衡=（用于产品量+剩余量）/来料总量×100%

（标准范围：90%～110%）

标签物料平衡=（用于产品数+贴标报废数+包装报废数+留样数+附入批记录数+剩余数）/实际来料数×100%（合格标准：100%）

说明书物料平衡=（用于产品数+报废数+留样数+附入批记录数+剩余数）/来料总数×100%

（合格标准：100%）

中盒物料平衡=（用于产品数+报废数+留样数+附入批记录数+剩余数）/来料总数×100%

（合格标准：100%）

纸箱物料平衡=（用于产品数+报废数+剩余数）/来料总数×100%

（合格标准：100%）

成品率=实际产量/理论产量×100%=本批成品量/（本批实际使用量×1000/标准装量）×100%

（合格标准：95～105%）